Ebüssü’ûd Efendi, önce babasından ilim öğrendi. Gençlik çağında da babasının derslerine devam ile icâzet (diploma) aldı. Babasından sonra Müeyyedzâde Abdurrahmân Efendi, Mevlânâ Seyyid-i Karamânî ve İbn-i Kemâl Paşadan ilim öğrendi. Tahsilini tamamladıktan sonra, yirmi altı yaşında müderris oldu. Çeşitli medreselerde müderrislik yaptı. 1532’de Bursa kadılığına bir sene sonra da İstanbul kadılığına tayin edildi.Üç sene İstanbul kadılığı yaptı. 1537’de Rumeli kazaskerliğine tayin edildi. Sekiz sene bu vazifede bulundu.
Ebüssü’ûd Efendi, Kânûnî Sultan Süleymân Hanın sevip değer verdiği, pek kıymetli bir âlimdi. Kânûnî, onu bütün seferlerinde yanında bulundurdu. 1541’de Pâdişâh’ın emri üzerine, Budin’in ve Orta Macaristan’ın tapu ve tahrir işlerini yaptı. 1545 senesinde elli beş yaşındayken, Fenârîzâde Muhyiddîn Efendiden sonra şeyhülislâm oldu.
Kânûnî Sultan Süleymân ile İkinci Sultan Selim Hanın saltanatları zamanında 30 sene şeyhülislâmlık yaparak din ve devlete üstün hizmetlerde bulundu. Osmanlı şeyhülislâmları arasında en çok bu makamda kalıp hizmeti geçen Ebüssü’ûd Efendidir.
Süleymâniye Câmiinin temel atma merâsiminde, mihrâbın temel taşını Ebüssü’ûd Efendiye koydurtan Kânûnî Sultan Süleymân Hân, onu çok sever ve her önemli işinde onun fetvâsına mürâcaat ederdi. Devrinde âlimler arasında bir mesele hakkında farklı hüküm ortaya çıksa, Ebüssü’ûd Efendinin tarafını tercih ederdi. Ebüssü’ûd Efendi, o devirde, devlet kânunlarını dînin hükümlerine uygun şekilde telif etmiştir. Tımar ve zeâmetlere dâir mevzûlarda verilen kararlar, genellikle Ebüssü’ûd Efendinin fetvâlarına dayanmıştır. Mülâzemet usûlü de onun zamanında tesis edilmişti. Kânûnî, Arâzî Kânunnâmesi’ni de Ebüssü’ûd Efendiye hazırlatmıştır.
Kânûnî Sultan Süleymân Hanın cenâze namazını Ebüssü’ûd Efendi kıldırdı. Pâdişâh’ın vefâtı üzerine bir mersiye yazdı. Bu mersiyesi de, edebiyattaki yüksek derecesini göstermiştir.
Ebüssü’ûd Efendi, sekiz sene de İkinci Selim Han zamanında şeyhülislâmlık yaptı.
Ebüssü’ûd Efendi, 25 Ağustos 1574 tarihinde 84 yaşında vefât etti. İslâm âleminde çok tanınmış olduğundan vefâtı büyük bir üzüntüyle karşılandı. Cenâze namazını Kazasker Muhşi Sinân Efendi, Fâtih Câmiinde kıldırdı. Cenâze namazı için o devrin âlimleri, vezirler, dîvân erkânı ve halk, büyük bir kalabalık hâlinde toplandı. İkinci Selim Han, Ebüssü’ûd Efendinin vefatından dolayı pek ziyâde üzülmüştür. Kabri Eyüpsultan'dadır.
Ebüssü’ûd Efendi dînî hükümleri çok iyi bilen, sağlam karakterli, kimseye haksızlık etmeyen, hatır için aslâ söz söylemeyen, gâyet tedbirli bir âlimdi. Devrin durumunu, şartlarını, halkın örf ve âdetlerini dikkate alır, işlerinde dînin emirlerinden aslâ dışarı çıkmazdı.
İstanbul ve İskilip’te hayrât yaptırdı. İskilip’te, babası Muhyiddîn Mehmed İskilibî’nin ve annesinin medfûn bulunduğu türbenin yanında bir câmi ve bir medrese, o civarda bir de köprü yaptırmıştır. İstanbul’da, Eyyûb’de bir medrese yaptırdı. Kabri, bu medresenin yanındadır. Yine İstanbul’da Şehremini ve Mâcuncu semtlerinde birer çeşme ve hamam yaptırmıştır. Mâcuncu’da bir konağı ve Sütlüce’de bahçeli bir yalısı vardı. Tefsirini bu yalıda yazmıştır.
Osmanlı sultanlarından İkinci Selim, Üçüncü Murad ve Üçüncü Mehmed’in zamanlarında hizmet veren; Ma’lûlzâde Seyyid Mehmed, Abdülkâdir Şeyhî, Hoca Sa’deddîn, Bostanzâde Mehmed Sun’ullahEfendi, Bostanzâde Mustafa, meşhur şâir Bâki Efendi, Hâce-i Sultanî Atâullah Efendi, Kınalızâde Hasan ve Ali Cemâlî Efendinin oğlu Fudayl Efendi gibi pek çok âlimin hocasıdır.
Eserleri: Ebüssü’ûd Efendi, tefsir, fıkıh ve diğer ilimlerde pek çok eser yazmıştır. Bâzıları şunlardır: İrşâdü’l-Aklisselîm: Meşhûr tefsiridir. Ma’ruzât, Hasm-ül-Hilâf, Gamzetü’l-Melîh, Kevâkib-ül-Enzâr, Fetvâlar, Kânûnnâmeler, Münşeât, mektupları, şiirleri ve diğer eserler.
